Typ-2-Diabetes: Einblicke von Dr. Ralph DeFronzo in Ursachen, Behandlungen und die Zukunft der Diabetesversorgung

Stellen Sie sich vor, Sie versuchen, Typ-2-Diabetes auf eine Weise zu erklären, die sowohl umfassend als auch leicht verdaulich ist - genau das ist in dieser Podcast-Folge geschehen. Gastgeber Peter Attia hat sich mit Dr. Ralph DeFronzo, einem legendären Diabetesforscher und Kliniker, zusammengesetzt, um alles, was wir über Typ-2-Diabetes wissen (und vielleicht falsch verstanden haben), in einer Meisterklasse zu erläutern. Dr. DeFronzo arbeitet seit über 50 Jahren auf diesem Gebiet - er hat dazu beigetragen, dass das Medikament Metformin 1995 in den USA auf den Markt kam, und er hat grundlegende Konzepte wie Insulinresistenz und das "Kominöse Oktett" des Diabetes entwickelt. In dieser Folge teilt er die Erkenntnisse seiner Karriere in einem leicht verständlichen Gespräch mit.

Das Zuhören fühlte sich an wie ein Crashkurs in der Wissenschaft des Diabetes von jemandem, der einen Großteil dieser Wissenschaft geprägt hat. Sie erklärten, warum es bei Diabetes nicht nur um Blutzucker oder Insulin geht, sondern dass viele Organe und Hormone eine Rolle spielen. Sie erörterten, wie unser Körper normalerweise mit Zucker umgeht, wie und warum das bei Diabetes schief geht, und vor allem, was wir mit den heutigen Behandlungsmethoden (von Änderungen des Lebensstils bis hin zu alten und neuen Medikamenten) dagegen tun können. Der Ton war gesprächig - es war nicht nur ein trockener Vortrag. Dr. DeFronzo nutzte Geschichten (wie ein 40-tägiges Fastenexperiment, an dem er als junger Forscher beteiligt war) und einfache Analogien (wie die Vorstellung von der Niere als Filter, der alles ausschüttet und dann das gute Zeug rettet), um komplexe Ideen zu erklären.

Am Ende war die Kernaussage klar: Typ-2-Diabetes ist eine komplexe Multiorganerkrankung, die einen aggressiven, vielschichtigen Behandlungsansatz erfordert. Aber keine Sorge - Sie brauchen keinen Doktortitel, um das zu verstehen. Im Folgenden fasse ich die wichtigsten Punkte der Folge zusammen, damit Sie das Gefühl haben, dass auch Sie einen Minikurs zu diesem Thema absolviert haben.

Wesentliche Erkenntnisse

• Typ-2-Diabetes wird nicht durch ein einziges Problem verursacht - es handelt sich um eine Konstellation von Problemen, die mehrere Organe betreffen (Dr. DeFronzo nennt das berühmt das "ominöse Oktett"). Es geht nicht nur um die Bauchspeicheldrüse oder Insulin, sondern auch um Muskeln, Leber, Fettzellen, Darm, Nieren, Gehirn und vieles mehr.
• Insulinresistenz (wenn die Körperzellen nicht richtig auf Insulin reagieren) und Beta-Zell-Dysfunktion (wenn die Bauchspeicheldrüse nicht genug Insulin produziert) sind die beiden Hauptdefekte bei Typ-2-Diabetes. Wenn Sie insulinresistent sind, Ihre Bauchspeicheldrüse aber immer noch tonnenweise Insulin ausschütten kann, können Sie die Zuckerkrankheit abwenden (obwohl der hohe Insulinspiegel andere Folgen hat). Sobald die insulinproduzierenden Zellen jedoch nicht mehr mithalten können, steigt der Blutzucker an.
• Insulinresistenz ist eng mit Fettleibigkeit und Bewegungsmangel verbunden und ist ein wichtiger Grund dafür, dass Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen Hand in Hand gehen. Tatsächlich haben viele Menschen bereits Anzeichen einer Herzerkrankung, wenn bei ihnen Diabetes diagnostiziert wird. Ein Grund dafür ist, dass es bei der Insulinresistenz nicht nur um Zucker geht - sie bedeutet auch, dass weniger Stickstoffmonoxid (ein gefäßschützendes Molekül) produziert wird, was zu Arterienproblemen führt.
• Das "ominöse Oktett" - mehrere Organziele: Dr. DeFronzo erweiterte die Sichtweise auf Diabetes über das alte "Dreigestirn" (Muskel, Leber, Bauchspeicheldrüse) hinaus auf ein Oktett von acht Akteuren. Dazu gehören die Betazellen (Bauchspeicheldrüse), die Muskeln, die Leber, das Fettgewebe, die Inkretin-Hormone des Darms, die Alphazellen (Bauchspeicheldrüse), die Nieren und das Gehirn. Jede einzelne trägt zu hohem Blutzucker oder anderen Aspekten des Diabetes bei. Das bedeutet, dass bei Typ-2-Diabetes acht Dinge gleichzeitig schief laufen - weshalb die Bekämpfung der Krankheit oft mehr als einen Eingriff erfordert.
• Historische Perspektive & Dr. DeFronzos Rolle: Wir erfuhren, dass Dr. DeFronzo maßgeblich an der Entwicklung von Metformin, dem heutigen Diabetesmedikament der ersten Wahl, und an der Entdeckung der SGLT2-Hemmer (einer neueren Klasse von Medikamenten, die überschüssige Glukose mit dem Urin ausscheiden) beteiligt war. Er ist auch die Person, die hinter der Insulin-Clamp-Methode (dem Standardverfahren zur Messung der Insulinresistenz) und dem Konzept der Behandlung von Diabetes steht, bei der alle Probleme auf einmal angegangen werden, anstatt schrittweise vorzugehen.
• Die wirkliche Wirkung von Metformin: Obwohl viele Menschen denken, dass Metformin sie für Insulin "sensibilisiert", stellte Dr. DeFronzo klar, dass Metformin in Wirklichkeit hauptsächlich durch die Verringerung der Glukoseproduktion der Leber wirkt (es wirkt auf die Energiemaschinerie der Leber). Es dringt nicht wirklich in das Muskelgewebe ein, so dass es die Muskeln nicht direkt empfindlicher für Insulin macht. Es ist ein großartiges Medikament (billig, wirksam und mit einer langen Erfolgsbilanz), aber es befasst sich hauptsächlich mit einem Teil des Problems (übermäßige Zuckerproduktion der Leber).
• Neuere Medikamente haben die Behandlung verändert: GLP-1-Rezeptor-Agonisten (wie Semaglutid, z.B. Ozempic) und SGLT2-Hemmer (wie Empagliflozin, Jardiance) sind zwei große Fortschritte. GLP-1-Medikamente ahmen die Darmhormone nach, die die Bauchspeicheldrüse zur Insulinausschüttung anregen (und sie reduzieren auch den Appetit, was zu Gewichtsverlust führt). SGLT2-Hemmer zielen auf die Nieren ab und helfen, den Zucker über den Urin auszuscheiden. Beide Medikamentenklassen senken nicht nur den Blutzucker, sondern helfen auch bei der Gewichtsabnahme und haben Vorteile für Herz und Nieren, was sehr wichtig ist.
• Pioglitazon (ein TZD) wird unterschätzt: Pioglitazon ist ein älteres Medikament zur Verbesserung der Insulinsensitivität, das Dr. DeFronzo sehr schätzt (er scherzte, es sei das "einzige Medikament, das er den Leuten nicht zumuten kann"). Es verbessert die Insulinempfindlichkeit drastisch, indem es Fett aus den Organen und Muskeln in das Fettgewebe umverteilt (und indem es Defekte der Insulinsignalübertragung in den Zellen behebt). Es führt zu einer gewissen Gewichtszunahme und Wassereinlagerungen, was die Menschen abschreckt, aber paradoxerweise kann die Zunahme von Fett an den richtigen Stellen den Körper gesünder machen (bei Patienten, die mit diesem Medikament mehr zunahmen, waren die Blutzuckerwerte tatsächlich besser!) Es ist auch das wohl beste Medikament gegen Fettlebererkrankungen und hat in einer großen Studie sogar zu weniger Herzinfarkten und Schlaganfällen geführt, so dass die Vorteile für viele Patienten die Nachteile überwiegen.
• Nicht "bis zum Versagen behandeln" - Kombinationstherapie anwenden: Ein wichtiges Thema war, dass wir nicht warten sollten, bis ein einzelnes Medikament versagt, bevor wir das nächste hinzufügen. Dr. DeFronzo plädiert dafür, alle Probleme bei Diabetes frühzeitig mit einer Kombinationstherapie anzugehen. In einer Studie zeigte sich, dass Patienten, die mit einer Dreifachkombination (Metformin + GLP-1-Agonist + Pioglitazon) begannen, langfristig eine wesentlich bessere Blutzuckerkontrolle hatten (und eine bessere Insulinfunktion aufrechterhielten) als diejenigen, die den traditionellen Ansatz verfolgten (Metformin, dann später ein weiteres, dann Insulin usw.). Nach mehreren Jahren hatten etwa 70 % derjenigen, die eine frühe Kombinationstherapie erhielten, normale A1C-Werte, verglichen mit nur ~30 % in der Gruppe mit Standardtherapie.
• Selbst schwerer Diabetes kann mit den richtigen Medikamenten rückgängig gemacht werden: Es wurde erörtert, dass selbst Patienten mit sehr hohen Blutzuckerwerten (A1C >10%, einige mit Symptomen wie Gewichtsverlust und häufigem Wasserlassen), bei denen oft angenommen wird, dass sie Insulin benötigen, mit Medikamentenkombinationen wie GLP-1-Agonisten plus Pioglitazon tatsächlich kontrolliert werden können (nahezu "normale" Blutzuckerwerte) - wodurch die Notwendigkeit von Insulininjektionen vermieden oder hinausgezögert wird. Mit dieser Kombination werden die grundlegenden Probleme (Insulinresistenz und mangelnde Insulinwirkung) angegangen, ohne dass die Nachteile einer Insulinbehandlung (wie niedriger Blutzucker oder weitere Gewichtszunahme) in Kauf genommen werden müssen.
• Aufkommende Therapien und die Zukunft: Das Gespräch berührte auch die neuen "dualen und dreifachen Agonisten", die sich in der Entwicklung befinden (z. B. die Kombination von GLP-1-, GIP- und Glucagon-Rezeptoren in einem Medikament). Diese Therapien der nächsten Generation zielen darauf ab, die Gewichtsabnahme und die Verbesserung des Stoffwechsels noch weiter voranzutreiben. Interessanterweise wies Dr. DeFronzo darauf hin, dass es einen Plafond-Effekt geben könnte, d. h., wenn man eine bestimmte Menge an Gewicht verliert, ergeben sich enorme Vorteile für den Stoffwechsel, aber wenn man noch mehr abnimmt (z. B. mit den stärksten neuen Medikamenten), ergeben sich möglicherweise keine proportional größeren gesundheitlichen Vorteile wie eine weitere Risikominderung. Dennoch sind diese Innovationen aufregend, und wenn er sich heute für ein einziges Medikament entscheiden müsste, würde er für die meisten Patienten einen starken GLP-1-Agonisten wählen, weil er eine Kombination aus Gewichtsabnahme und Betazellschutz bietet.

Das sind die wichtigsten Punkte. Lassen Sie uns nun ein wenig tiefer in einige dieser Themen eintauchen.

Detaillierte thematische Aufschlüsselung

Dr. DeFronzos Hintergrund und wie er zur Diabetesforschung kam

Es war faszinierend zu hören, wie Dr. DeFronzo anfing. Als Medizinstudent in Harvard in den 1960er Jahren wurde er von einem renommierten Professor (George Cahill) betreut, der sich mit dem Stoffwechsel beschäftigte. Der Podcast beginnt mit der Geschichte eines 40-tägigen Hungerexperiments aus dieser Zeit: Eine Gruppe von Studenten nahm freiwillig 40 Tage lang nichts als Wasser zu sich, während die Forscher maßen, wie sich ihr Körper darauf einstellte. Eine der wichtigsten Erkenntnisse war, dass das Gehirn selbst nach wochenlangem Hungern (als die Menschen von Ketonen aus dem Fettabbau lebten) noch Glukose benötigte - etwa ein Drittel der Energie kam immer noch aus dem Blutzucker. Dies war damals verblüffend und zeigte, wie wichtig Glukose für das Gehirn ist. Dr. DeFronzo nahm selbst an einigen kürzeren Fastenexperimenten teil (etwa eine Woche) und scherzte darüber, dass er als Student 50 Dollar für ein dreitägiges Fasten verdiente.

Diese frühe Erfahrung machte ihn für die Stoffwechselforschung interessant. Er absolvierte ein endokrines Stipendium und machte sogar eine Ausbildung in Nephrologie (Nierenmedizin), um zu untersuchen, wie die Nieren mit Nährstoffen wie Glukose umgehen. Schließlich wurde er einer der am längsten von den NIH finanzierten Forscher, der sich auf Diabetes konzentrierte. Dieser Hintergrund erklärt, warum er in der Episode auf persönliche Erfahrungen zurückgreifen konnte, die von Experimenten in den 1970er Jahren bis hin zu klinischen Studien in den 2000er Jahren reichten.

Wichtig ist, dass Dr. DeFronzo die Insulin-Clamp-Methode entwickelt hat - eine Methode, bei der Insulin mit einer festen Rate und Glukose nach Bedarf infundiert wird, um einen Zielblutzuckerwert zu halten. Durch die Messung der Glukosemenge, die erforderlich ist, um den Blutzuckerspiegel konstant zu halten, können die Forscher ermitteln, wie empfindlich der Körper auf Insulin reagiert. Auf diese Weise konnte er genau zeigen, dass fettleibige Menschen im Vergleich zu schlanken Menschen insulinresistent sind, und Menschen mit Typ-2-Diabetes sind sogar noch insulinresistenter. Diese Technik wurde zum Goldstandard in der Stoffwechselforschung. Wenn er also von Insulinresistenz spricht, dann spricht er als jemand, der sie buchstäblich bei Hunderten von Menschen unter vielen Bedingungen gemessen hat.

Insulinresistenz und Beta-Zell-Dysfunktion: Die Zwillingsprobleme

Insulins normale Aufgabe: Dr. DeFronzo erklärte die Rolle des Insulins mit einfachen Worten. Wenn Sie essen und Ihr Blutzucker ansteigt, setzt Ihre Bauchspeicheldrüse (Betazellen) Insulin frei. Insulin ist wie ein Schlüssel, der verschiedenen Zellen (vor allem Muskel-, Leber- und Fettzellen) signalisiert, die Glukose aufzunehmen und zu verwenden oder zu speichern, wodurch der Blutzucker wieder auf ein normales Maß gesenkt wird. Es ist auch ein Hauptregulator des Stoffwechsels: Es sagt den Muskeln, dass sie Glukose aufnehmen sollen, sagt den Fettzellen, dass sie aufhören sollen, Fett abzugeben, und hilft sogar beim Aufbau von Proteinen.

• Insulinresistenz bedeutet, dass die normale Menge an Insulin nicht ausreicht, um die Arbeit zu erledigen. Die "Schlösser" sind eingerostet - die Muskeln nehmen die Glukose nicht effizient auf, die Leber unterdrückt die Glukoseproduktion nicht richtig, und die Fettzellen beginnen, Fettsäuren auszuscheiden, obwohl Insulin vorhanden ist. In der Folge wurde hervorgehoben, dass bei Fettleibigkeit die Fettzellen gegen das Signal des Insulins, das Fett zu halten, resistent werden, so dass sie beginnen, viele freie Fettsäuren in den Blutkreislauf abzugeben. Diese Fettsäuren verursachen dann eine Insulinresistenz in Muskeln und Leber und vergiften sogar die Fähigkeit der Betazellen, Insulin auszuschütten - ein Phänomen, das Lipotoxizität genannt wird. Es handelt sich also um einen Teufelskreis: Insulinresistenz führt zu hohen Fettsäuren, die wiederum die Insulinresistenz und den Stress der Betazellen verstärken.

• Dysfunktion der Betazellen bedeutet, dass die Bauchspeicheldrüse nicht genügend Insulin ausschüttet (entweder weil die Zellen "erschöpft" oder beschädigt sind). Manche Menschen haben eine genetische Veranlagung für schwächere Betazellen. Wenn Sie insulinresistent sind und Ihre Betazellen nicht in der Lage sind, dies durch die Produktion von mehr Insulin auszugleichen, steigt Ihr Blutzucker stetig in den diabetischen Bereich an. Eine Zeit lang kann die Bauchspeicheldrüse überlastet sein und zusätzliches Insulin ausschütten (viele übergewichtige Menschen haben jahrelang einen hohen Insulinspiegel, der den Zucker einigermaßen in Schach hält). Doch mit der Zeit nutzen sich die Betazellen ab - vor allem, wenn Glukose und Fettsäuren konstant hoch sind (wir nennen das Glukotoxizität und Lipotoxizität, die die Bauchspeicheldrüse schädigen).

Dr. DeFronzo betonte, dass beide Probleme notwendig sind, damit sich Typ-2-Diabetes vollständig entwickeln kann. Wenn jemand insulinresistent ist, seine Bauchspeicheldrüse aber genetisch dazu veranlagt ist, Unmengen von Insulin zu produzieren, wird er vielleicht nie zuckerkrank (obwohl er durch den chronisch hohen Insulinspiegel andere Probleme bekommen könnte). Umgekehrt kann es sein, dass jemand nicht sehr insulinresistent ist, aber wenn seine Betazellen schwach sind, kann er schon bei einer geringen Insulinresistenz Diabetes entwickeln. Bei den meisten Typ-2-Diabetikern liegt leider ein erhebliches Maß an Insulinresistenz vorund ihre Betazellen der Bauchspeicheldrüse versagen schließlich.

Insulinresistenz und das Herz: Ein augenöffnender Punkt war, wie Insulinresistenz mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen zusammenhängt. Wenn Muskelzellen nicht auf Insulin reagieren, nehmen sie nicht nur keine Glukose auf, sondern die gesamte Insulin-Signalkaskade in der Zelle funktioniert nicht mehr. Normalerweise produziert ein Zweig dieser Kaskade Stickstoffmonoxid, das dazu beiträgt, die Blutgefäße zu erweitern und Atherosklerose (Ablagerungen in den Arterien) zu verhindern. Wenn dieser Insulin-NO-Weg im Muskel unterbrochen ist, wird er auch in den Blutgefäßen unterbrochen - das bedeutet weniger Stickstoffmonoxid und mehr Gefäßerkrankungen. Man geht also davon aus, dass die Insulinresistenz ein wichtiger Grund dafür ist, dass viele Menschen mit Typ-2-Diabetes bereits bei der Diagnose Anzeichen einer Herzerkrankung aufweisen. Es ist nicht nur der Zucker; es ist die Insulinresistenz selbst, die die Blutgefäße schädigt (plus oft Bluthochdruck, hohe Triglyceride usw., die im gleichen Paket des metabolischen Syndroms mitreisen).

Das "ominöse Oktett": Typ-2-Diabetes ist ein Multi-Organ-Problem

Ursprünglich sprachen Ärzte vom "Dreigestirn" der Ursachen für Typ-2-Diabetes: Muskel, Leber und Betazellen. Dr. DeFronzo führte den Begriff "ominöses Oktett" ein, um dieses Modell auf acht Hauptakteure auszuweiten. Es ist ein hilfreicher Rahmen, um zu verstehen, warum es keine vollständige Lösung ist, nur eine Sache zu behandeln (wie die Gabe von Insulin oder eine Diät). Hier sind die acht Komponenten:

1. Betazellen der Bauchspeicheldrüse (Insulinproduktion) - Bei Diabetes schütten diese Zellen nicht genügend Insulin aus, wenn es benötigt wird. Dies ist zum Teil genetisch bedingt und zum Teil auf die Überlastung durch chronisch hohen Zucker- und Fettgehalt zurückzuführen. Die Betazellen sind die offensichtlichsten Opfer von Diabetes - wenn sie nicht genug Insulin produzieren können, gerät der Blutzucker außer Kontrolle.
2. Muskel (Glukoseaufnahme) - Der Muskel ist der Hauptverbraucher von Glukose nach einer Mahlzeit (er ist das größte Gewebe im Körper). Bei Insulinresistenz nehmen die Muskelzellen die Glukose nicht effizient auf. Anstatt dass der Zucker in die Muskeln gelangt, um dort verbrannt oder als Glykogen gespeichert zu werden, verbleibt er also im Blut. Dies ist ein wichtiger Faktor für einen hohen Blutzuckerspiegel, insbesondere nach den Mahlzeiten.
3. Leber (Glukoseproduktion) - Die Leber gibt normalerweise Glukose ins Blut ab, wenn wir nicht essen (um unser Gehirn zu versorgen), und Insulin sagt der Leber: "Hör auf, Glukose abzugeben, wir haben gerade gegessen." Bei Typ-2-Diabetes wird die Leber insulinresistent und produziert weiterhin Glukose, auch wenn sie nicht benötigt wird. Stellen Sie sich die Leber wie einen undichten Zuckerhahn vor, dem das Insulin den Hahn zudrehen soll - wenn der Hahn rostig ist, tropft den ganzen Tag Zucker in den Blutkreislauf und trägt zu einem hohen Nüchternblutzucker bei.
4. Fettzellen (Lipidregulation) - Fettgewebe ist nicht nur ein passiver Speicher, sondern ein aktives Organ. Anfangs ist das Fett unser Freund - es speichert überschüssige Kalorien sicher. Aber wenn wir uns chronisch überfressen, werden die Fettzellen überfüllt und werden insulinresistent. Wenn das passiert, beginnen sie, freie Fettsäuren ins Blut abzugeben, anstatt Fett einzulagern. Diese Fettsäuren richten Schaden an, indem sie eine Insulinresistenz in Muskeln und Leber hervorrufen und sich an Stellen ablagern, an denen sie nicht hingehören (wie Leber und Bauchspeicheldrüse). Aus diesem Grund kann die Zunahme von zu viel Fett (vor allem von viszeralem Fett um die Organe herum) eine ganze Kette von Stoffwechselproblemen auslösen. Dr. DeFronzo beschrieb dies als die Fettzelle, die vom "Freund zum Feind" wird."
5. Inkretin-Hormone im Darm - Wenn wir essen, setzt unser Darm Hormone frei (vor allem GLP-1 und GIP), die die Insulinausschüttung der Bauchspeicheldrüse ankurbeln (dies wird als Inkretin-Effekt bezeichnet und macht normalerweise ~70 % der Insulinreaktion auf eine Mahlzeit aus). Bei Typ-2-Diabetes passiert etwas Merkwürdiges: Diese Hormone werden zwar noch produziert, aber die Betazellen reagieren nicht mehr richtig auf sie. Die Bauchspeicheldrüse ist im Wesentlichen "taub" für GLP-1 und insbesondere GIP. Dies bedeutet, dass die übliche Verstärkung der Insulinausschüttung nach den Mahlzeiten ausbleibt. Die Forscher sind sich nicht ganz sicher, warum dies geschieht - zum Teil könnte es daran liegen, dass ein hoher Blutzuckerspiegel (Glukotoxizität) die Rezeptoren weniger empfindlich macht. Die gute Nachricht ist, dass es Medikamente (GLP-1-Rezeptor-Agonisten) gibt, die diese Resistenz überwinden können, indem sie das System mit einem superstarken Inkretin-Signal überfluten.
6. Pankreas-Alpha-Zellen (Glucagon-Produktion) - Alpha-Zellen in der Bauchspeicheldrüse produzieren Glucagon, ein Hormon, das den Blutzucker erhöht (im Grunde das Gegenteil von Insulin). Glucagon weist die Leber an, Glykogen abzubauen und mehr Glukose zu produzieren. Normalerweise wird Glukagon unterdrückt, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist, und steigt an, wenn der Blutzuckerspiegel niedrig ist - es ist ein Schutz vor Hypoglykämie (Unterzuckerung). Bei Diabetes ist dieses System gestört: Die Menschen haben einen erhöhten Glukagonspiegel, auch wenn der Blutzucker bereits hoch ist. Es ist, als ob die Leber gemischte Signale empfängt und aufgrund eines unangemessen hohen Glukagonspiegels weiterhin Zucker ausstößt. Dieser übermäßige Glukagon-Antrieb trägt zu einem hohen Nüchternzucker und einer allgemeinen Hyperglykämie bei.
7. Nieren (Glukose-Rückresorption) - Die Nieren filtern unser Blut und resorbieren normalerweise Nährstoffe wie Glukose. Wir haben in dieser Folge gelernt, dass unsere Nieren täglich etwa 180 Gramm Glukose filtern (!), und bei gesunden Menschen wird praktisch die gesamte Glukose rückresorbiert, so dass sie nicht mit dem Urin verloren geht. Eine von Dr. DeFronzos frühen Forschungsergebnissen war, dass die Nieren bei Diabetes ihre Fähigkeit zur Glukoserückresorption tatsächlich erhöhen (über einen Transporter namens SGLT2). Aus evolutionärer Sicht mag dies dazu gedacht gewesen sein, den Energieverlust während des Hungerns zu verhindern, aber im heutigen Kontext ist es kontraproduktiv - die Niere hält den Zucker fest, obwohl sie ihn eigentlich ausschütten sollte. Die Nieren eines Diabetikers verschlimmern also den hohen Blutzucker, indem sie sich weigern, die überschüssige Glukose auszuscheiden. Diese Erkenntnis führte direkt zur Entwicklung von SGLT2-Hemmern, die die Wiederaufnahme von Glukose durch die Niere absichtlich blockieren, so dass der Blutzucker mit dem Urin ausgeschieden wird. Dr. DeFronzo war maßgeblich an der Entdeckung dieses Mechanismus beteiligt (er untersuchte vor Jahrzehnten eine Substanz namens Phlorizin, die genau das tat und dachte: "Wäre das nicht großartig für die Behandlung von Diabetes?").
8. Gehirn (zentrales Nervensystem) - Das Gehirn reguliert Appetit und Energiehaushalt über verschiedene Hormone. Bei Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes wird das Gehirn resistent gegen mehrere Schlüsselsignale: Leptin (das von den Fettzellen produziert wird, um Sättigung zu signalisieren), Insulin selbst (das normalerweise eine gewisse appetitzügelnde Wirkung im Gehirn hat), GLP-1 und Amylin (ein weiteres Sättigungshormon aus der Bauchspeicheldrüse). Das bedeutet, dass der "Appetit-Thermostat" des Gehirns ausgeschaltet ist - es spürt nicht richtig, wann wir genug gegessen haben, was zu übermäßigem Essen führt. In der Episode wurde erwähnt, dass bestimmte Bereiche des Gehirns, die an der Belohnung und der Appetitkontrolle beteiligt sind, bei fettleibigen/diabetischen Personen strukturelle und funktionelle Veränderungen aufweisen (sogar eine Verringerung des Volumens der grauen Substanz in den Regionen, die den Appetit regulieren, und eine paradoxerweise hohe Glukoseaufnahme im Gehirn während Insulin-Clamp-Studien, was darauf hindeutet, dass das Gehirn nicht auf die normalen Signale des Insulins reagiert). Das Ergebnis ist eine Art zentrale Insulin-/Leptinresistenz, die das Gewichtsmanagement extrem erschwert. Dieser Aspekt von Diabetes wird manchmal auch als "Typ-3-Diabetes" bezeichnet (insbesondere im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit, von der einige vermuten, dass sie mit der Insulinresistenz im Gehirn zusammenhängt).

Wow - das sind eine Menge Faktoren! Das Fazit ist, dass Typ-2-Diabetes eine systemische Erkrankung ist. Dr. DeFronzo nutzte dieses Oktett, um zu argumentieren, dass die Konzentration auf nur einen dieser Faktoren (wie z. B. die Verabreichung von Insulin, um die versagende Bauchspeicheldrüse zu unterstützen, oder die Empfehlung einer Gewichtsabnahme, um die Fettzellen schrumpfen zu lassen) das Problem niemals vollständig lösen wird. Idealerweise müssen wir so viele dieser Defekte wie möglich angehen.

Das Gute daran ist, dass viele moderne Medikamente und Lebensstilmaßnahmen auf diese verschiedenen Komponenten abzielen können - und genau darauf zielt die nächste Diskussion ab.

Durchbrüche in der Behandlung: Von Metformin bis zu modernen Medikamenten

Der Podcast ging dann auf die wichtigsten neuen und alten Behandlungsmethoden ein und erklärte, wie sie funktionieren und warum sie wichtig sind:

• Metformin: Dieses Medikament gibt es schon lange (es wurde in Europa Jahrzehnte vor der Zulassung in den USA eingesetzt). Dr. DeFronzo setzte sich 1995 für seine Zulassung in den USA ein, indem er klinische Studien leitete. Die Hauptwirkung von Metformin ist die Verringerung der Glukoseproduktion der Leber. Dies geschieht durch eine milde Hemmung der Mitochondrienfunktion in den Leberzellen (genauer gesagt blockiert es ein Enzym in der Energieproduktionskette der Leber, wodurch die Leber einen Energiemangel erkennt und daher keine Glukose mehr produziert). Eine interessante Klarstellung ist, dass Metformin kein direkter Insulinsensibilisator für Muskeln ist - es wirkt hauptsächlich auf die Leber und möglicherweise den Darm. Er stellte sogar fest, dass die Muskelzellen Metformin nicht wirklich aufnehmen, weil ihnen der für den Eintritt des Medikaments erforderliche Transporter fehlt. Dies war ein Aha-Erlebnis, denn viele Menschen denken, dass Metformin "die Insulinempfindlichkeit erhöht" Indirekt, durch die Senkung des Glukose- und Insulinspiegels, könnte es die Insulinempfindlichkeit etwas verbessern, aber es ist nicht so, dass es den zentralen Muskelinsulin-Signalisierungsdefekt behebt. Nichtsdestotrotz ist Metformin aufgrund seiner Wirksamkeit, seiner geringen Kosten und seiner langfristigen Sicherheit nach wie vor die erste Wahl bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes (und es gibt sogar ein Interesse daran, es gegen das Altern einzusetzen, aber das ist eine andere Geschichte). Metformin neigt auch zu einer leichten Gewichtsabnahme oder ist zumindest gewichtsneutral, was ein Pluspunkt ist.

• Sulfonylharnstoffe (z.B., glipizid, Glyburid): Dies sind ältere, oral einzunehmende Medikamente, die den Blutzucker senken, indem sie die Bauchspeicheldrüse zwingen, mehr Insulin auszuschütten (sie drücken auf die Betazellen, unabhängig davon, ob der Blutzucker hoch ist oder nicht). Dr. DeFronzo räumte ein, dass sie anfänglich wirken, bezeichnete sie aber als eine Strategie, mit der man "die Dose auf die Straße wirft". Sie gehen das zugrunde liegende Problem nicht an, sondern nur die vorübergehende Überwindung der Betazell-Insuffizienz - und dabei können sie das Ausbrennen der Betazellen sogar beschleunigen (die Bauchspeicheldrüse erschöpft sich schneller, weil sie an ihre Grenzen gebracht wird). Mit der Zeit versagen diese Medikamente oft (bei vielen Patienten steigt der Blutzucker nach einigen Jahren unter Sulfonylharnstoffen schleichend an, weil die Bauchspeicheldrüse erschöpft ist). Außerdem können sie Hypoglykämie (gefährlich niedriger Blutzucker) und Gewichtszunahme verursachen. Wegen dieser Probleme ist er kein großer Fan von Sulfonylharnstoffen in der modernen Behandlung, wenn andere Optionen zur Verfügung stehen.

• Thiazolidindione (TZDs) - z.B. Pioglitazon: Diese Klasse verbessert direkt die Insulinempfindlichkeit. Pioglitazon ist das wichtigste noch verwendete TZD. Es aktiviert einen Kernrezeptor (PPAR-gamma), der die Art und Weise verändert, wie Fettzellen Fett speichern und wie Gene, die am Stoffwechsel beteiligt sind, exprimiert werden. Das Ergebnis ist, dass das Fett in das subkutane Gewebe (unter der Haut) und weg von den Organen umgelenkt wird. Pio regt auch die Bildung neuer Fettzellen an, die das zusätzliche Fett sicher aufnehmen können. Es geht im Wesentlichen darum, "mehr und bessere Fettspeicher zu schaffen", damit das Fett nicht in den Blutkreislauf gelangt und an anderer Stelle eine Insulinresistenz verursacht. Aus diesem Grund nehmen die Patienten oft ein paar Pfund zu (es handelt sich hauptsächlich um subkutane Fettspeicherung und etwas Wassereinlagerung), aber ihr Blutzucker verbessert sich dramatisch und ihre Leber und Muskeln werden insulinempfindlicher. Dr. DeFronzo bezeichnete Pioglitazon als den einzigen echten Insulinsensibilisator in dem Sinne, dass er die grundlegenden Probleme der Insulinsignalübertragung behebt. Er erwähnte sogar, dass es die Funktion des Insulinsignalwegs im Muskel wiederherstellen kann (was technisch klingt, aber bedeutet, dass es den Muskelzellen hilft, wieder normal auf Insulin zu reagieren, indem es den unterbrochenen Stickoxid/GLUT4-Weg repariert). Pioglitazon reduziert nachweislich auch die Fettleber und sogar das Risiko von Herzinfarkten und Schlaganfällen (eine Studie namens PROactive zeigte, dass bei Hochrisikopatienten, die Pioglitazon einnahmen, weniger kardiovaskuläre Ereignisse auftraten). Trotzdem schrecken viele Ärzte und Patienten vor diesem Medikament zurück, weil es Nebenwirkungen hat: Gewichtszunahme, Flüssigkeitsansammlungen (Ödeme) und eine in der Vergangenheit umstrittene Verbindung zu Risiken wie Herzversagen oder Knochenschwund. Dr. DeFronzo räumte diese Bedenken ein, erklärte jedoch, dass es sich bei der Gewichtszunahme um ein "gesundes Gewicht" handelt (ironischerweise hatten diejenigen, die am meisten zunahmen, in seinen Studien die besten Ergebnisse) und dass Ödeme in den meisten Fällen beherrschbar sind (sie hängen damit zusammen, wie das Medikament den Salzhaushalt der Nieren verändert). Wichtig ist, dass TZD bei Personen, die an einer Herzinsuffizienz leiden oder gefährdet sind, aufgrund der Flüssigkeitsretention möglicherweise nicht geeignet sind. Bei anderen überwiegen seiner Meinung nach jedoch die Vorteile diese überschaubaren Nebenwirkungen oft. Er beklagte, dass Pioglitazon zu wenig genutzt wird, vielleicht weil es billig ist (keine Pharmareferenten werben dafür) und in der Vergangenheit einen etwas schlechten Ruf hatte.

• GLP-1-Rezeptor-Agonisten (z.B., exenatid, Liraglutid, Semaglutid): Dies sind injizierbare (und jetzt auch ein orales) Medikamente, die das Inkretin-Hormon GLP-1 nachahmen. In unserem Oktett haben wir gesehen, dass Diabetiker eine Betazelle haben, die für normale GLP-1-Spiegel "taub" ist. Was also, wenn wir einfach lauter schreien? Genau das tun diese Medikamente - sie liefern dem Körper ein supraphysiologisches (pharmakologisches) GLP-1-Signal, das die Bauchspeicheldrüse dazu zwingt, mehr Insulin zu produzieren (aber nur, wenn der Blutzucker hoch ist - was großartig ist, weil es bedeutet, dass sie normalerweise keinen niedrigen Blutzucker aus eigener Kraft verursachen). Außerdem unterdrücken sie die Ausschüttung von Glukagon aus den Alphazellen und verlangsamen die Magenentleerung ein wenig (was dazu beiträgt, dass der Blutzucker nach einer Mahlzeit nicht so stark ansteigt). Entscheidend ist auch, dass die GLP-1-Rezeptoren im Gehirn aktiviert werden, was zu einer Verringerung des Appetits und einer stärkeren Sättigung führt. Patienten, die diese Medikamente einnehmen, essen oft weniger und verlieren deutlich an Gewicht. Diese Gewichtsabnahme ist ein enormer Vorteil, da sie die fettbedingten Aspekte von Diabetes angeht (weniger Fett, insbesondere viszerales Fett, bedeutet eine verbesserte Insulinempfindlichkeit). Dr. DeFronzo wies darauf hin, dass sich zwar alle über die Gewichtsabnahme freuen (da Medikamente wie Semaglutid und der neuere Dualagonist Tirzepatid in manchen Fällen zu einer Gewichtsabnahme von 15-20 % beitragen können), wir aber auch nicht vergessen sollten, dass GLP-1-Agonisten die Betazellen schützen. Durch die Verringerung der Glukotoxizität und die Erleichterung der Arbeit der Betazellen (und möglicherweise durch direkte Wirkungen auf die Zellen) scheinen sie den Rückgang der Insulinproduktion mit der Zeit zu verlangsamen. Seiner Ansicht nach gehören diese Medikamente zu den besten, um die Funktion der Bauchspeicheldrüse bei Diabetes langfristig zu erhalten. Was die kardiovaskuläre Gesundheit betrifft, so haben mehrere große Studien gezeigt, dass GLP-1 RAs das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei Diabetikern mit hohem Risiko um etwa 15-20 % senken. Interessanterweise ist der Nutzen für die Herz-Kreislauf-Gesundheit in diesem Bereich von ca. 20 % geblieben, obwohl die neueren Medikamente eine stärkere Gewichtsabnahme bewirken als die älteren - was Dr. DeFronzo zu der Vermutung veranlasst, dass der Nutzen ab einem bestimmten Punkt nachlässt. Jeder Rückgang der Herzinfarkte und Schlaganfälle ist jedoch zu begrüßen und wahrscheinlich auf eine Kombination aus besserer Stoffwechseleinstellung und direkten Wirkungen des Medikaments auf Herz und Blutgefäße zurückzuführen.

• SGLT2-Hemmer (z.B., dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin): Das sind Tabletten, die die Nieren dazu bringen, wie ein "Überdruckventil" für Zucker zu wirken. Normalerweise nehmen die Nieren, wie bereits erwähnt, Glukose über SGLT2-Proteine auf; diese Medikamente blockieren dies, so dass überschüssige Glukose mit dem Urin ausgeschieden wird. Das Ergebnis ist eine Senkung des Blutzuckerspiegels (stellen Sie sich vor, Sie würden buchstäblich 50+ Gramm Glukose pro Tag auspinkeln - das sind 200 Kalorien, was auch bei der Gewichtsabnahme hilft!) Dr. DeFronzos Geschichte dazu war sehr persönlich - er experimentierte in den 1970er Jahren mit der Substanz Phlorizin, zeigte, wie sie Glukoseverluste im Urin verursachte und Diabetes in Tierversuchen verbesserte, ließ sie aber nicht patentieren oder zu einem Medikament machen (er zitierte humorvoll seinen Partner, der ihn als brillant, aber auch als "den dümmsten Kerl" bezeichnete, weil er kein Patent anstrebte). Jahrzehnte später entwickelten Pharmaunternehmen schließlich Analoga von Phlorizin (was zu den SGLT2-Medikamenten führte, die wir heute haben). Man könnte sich Sorgen machen: Ist es gefährlich, den Zucker mit dem Urin auszuscheiden? Im Podcast wurde jedoch eine beruhigende Tatsache erwähnt: Es gibt Menschen mit einer genetischen Störung, bei der die SGLT2 weniger wirksam ist, was dazu führt, dass lebenslang Glukose über den Urin ausgeschieden wird, und sie sind völlig gesund. Das deutet darauf hin, dass dieser Mechanismus im Allgemeinen sicher ist. Die einzigen Vorsichtsmaßnahmen bei SGLT2-Inhibitoren sind ein leicht erhöhtes Risiko für Harnwegs- oder Genitalinfektionen (da Zucker im Urin Bakterien und Hefepilze ernähren kann - gute Hygiene und ausreichende Flüssigkeitszufuhr sind also wichtig) und ein seltenes Risiko für eine Art Ketoazidose bei insulinabhängigen Patienten. Sie verringern die Zahl der Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz und verlangsamen das Fortschreiten von Nierenerkrankungen, unabhängig von ihrer Blutzuckerwirkung. Im Zusammenhang mit dem Oktett: SGLT2-Inhibitoren spielen vor allem eine Rolle für die Nieren und tragen zur Senkung des Blutzuckerspiegels bei, aber ihre indirekten Vorteile (wie leichte Gewichtsabnahme, niedrigerer Blutdruck und verbesserte Energienutzung des Herzens) betreffen auch andere Aspekte der Stoffwechselgesundheit. Dr. DeFronzo sprach sich dafür aus, diese Medikamente auch bei Diabetikern ohne offensichtliche Herz- oder Nierenprobleme einzusetzen, da es einfacher ist, diese Komplikationen zu verhindern, als sie zu behandeln, nachdem sie sich entwickelt haben. Er räumte ein, dass wir vielleicht nie eine Studie zur Primärprävention bekommen werden (es wäre logistisch sehr aufwendig, Tausende von leichten Diabetikern über viele Jahre hinweg zu beobachten), aber die Logik und die sich abzeichnenden Daten legen nahe, dass dies eine gute Idee ist.

• DPP-4-Hemmer (z. B., sitagliptin): Diese wurden ebenfalls erwähnt, wenn auch nur kurz. Es handelt sich um Tabletten, die den Abbau der natürlichen Inkretin-Hormone verhindern und so den GLP-1-Spiegel etwas anheben. Sie sind viel schwächer als GLP-1-Agonisten, die gespritzt werden - Dr. DeFronzo wies darauf hin, dass DPP-4-Hemmer einen leichten Schub bewirken (sie sind gewichtsneutral und haben eine mittlere Wirkung auf den Blutzucker). Im Großen und Ganzen sind sie gut verträglich, aber nicht sehr wirksam; in der GRADE-Studie der NIH war der DPP-4-Hemmer-Arm der erste, der bei der Einhaltung der A1C-Ziele versagte. Wenn GLP-1 RAs der "K.O.-Schlag" sind, sind DPP-4-Hemmer im Wesentlichen ein sanfter Anstoß.

• Insulintherapie: Der Vollständigkeit halber sei gesagt, dass Insulin selbst eine Behandlung für Typ-2-Diabetes ist, wenn andere Maßnahmen nicht ausreichen (oder bei der Diagnose, wenn jemand einen sehr hohen Zuckerwert aufweist). Insulin senkt den Blutzucker, hat aber den Nachteil, dass es zu einer Gewichtszunahme führen kann (weil es dem Körper signalisiert, Fett zu speichern, und Hunger auslöst) und den Blutzuckerspiegel senken kann, wenn es nicht sorgfältig dosiert wird. Wichtig ist, dass die Verabreichung von Insulin die Insulinresistenz nicht verbessert - es wird eher das Symptom (niedriger Insulinspiegel) als die Ursache (Insulinresistenz und all die anderen Probleme) behandelt. Dr. DeFronzo teilte mit, dass in Studien, in denen eine frühe Insulingabe mit einer frühen Kombination aus oralen und injizierbaren Medikamenten (wie in der von ihm beschriebenen Katar-Studie) verglichen wurde, intensives Insulin den Zucker zwar anfänglich normalisierte, aber aufgrund von Hypoglykämien nicht so gut aufrechterhalten werden konnte, und dass es dem Körper nicht half, seine eigene Insulinfunktion oder -empfindlichkeit wiederherzustellen, wie es der Kombinationsansatz tat.

Frühzeitige Kombinationstherapie: Diabetes von allen Seiten angehen

Einer der ermutigendsten Teile der Diskussion betraf die Art und Weise, wie wir Typ-2-Diabetes behandeln. Traditionell hieß es in den Leitlinien: Beginnen Sie mit Metformin; wenn das nicht ausreicht, geben Sie ein weiteres Medikament dazu; wenn das nicht hilft, geben Sie Insulin dazu, usw. Dieser schrittweise Ansatz bedeutet oft, dass die Patienten jahrelang mit einer suboptimalen Kontrolle der Krankheit zubringen, während sich diese allmählich verschlimmert - im Grunde eine Reaktion auf das Versagen. Dr. DeFronzo nennt dies das "Treat-to-fail"-Paradigma und plädiert nachdrücklich für einen proaktiveren Ansatz.

Er beschrieb eine von ihm geleitete wegweisende Studie, bei der neu diagnostizierte Patienten in zwei Gruppen aufgeteilt wurden:

• Eine Gruppe erhielt von Anfang an eine "Dreifachtherapie": Metformin, einen GLP-1-Agonisten (Exenatide, das erste verfügbare GLP-1-Medikament) und Pioglitazon. Diese wurden ausgewählt, um verschiedene Teile des Oktetts zu behandeln (Metformin für die Leber, GLP-1 für die Inkretinwirkung und die Betazellen, Pioglitazon für die Insulinsensibilisierung).
• Die andere Gruppe erhielt die standardmäßige schrittweise Behandlung, die in den Leitlinien empfohlen wird: Beginn mit Metformin, dann bei Bedarf Zugabe eines Sulfonylharnstoffs, dann bei Bedarf Zugabe von Basalinsulin, wobei schrittweise titriert wird, um zu versuchen, A1C (ein Maß für den durchschnittlichen Blutzucker) unter Kontrolle zu halten.

Die Ergebnisse nach einigen Jahren waren verblüffend:

• In der Standardgruppe brauchten viele Patienten nach und nach die Zusätze, und nach drei Jahren hatte ein großer Teil es nicht geschafft, den Ziel-A1C-Wert zu halten (was bedeutet, dass ihr A1C-Wert trotz der zusätzlichen Medikamente über 7 % oder 6,5 % gestiegen war). Nur etwa 30 % der Patienten in der Standardgruppe schafften es, den Ziel-A1C-Wert bis zum Ende der Studie beizubehalten.
• In der Gruppe mit Dreifachtherapie behielt die überwiegende Mehrheit (mehr als 2/3, etwa 70 %) über denselben Zeitraum eine ausgezeichnete Kontrolle (A1C-Wert am oder unter dem Zielwert). Außerdem verbesserte sich die Insulinsensitivität ihres Körpers, und die Funktion der Betazellen blieb wesentlich besser erhalten. Im Wesentlichen verlangsamte oder stoppte die Bekämpfung des Problems an mehreren Fronten das Fortschreiten der Krankheit.

Dies geschah mit Medikamenten, die wir heute als älter bezeichnen würden (Exenatid ist beispielsweise nicht so wirksam wie neuere GLP-1). Und, was besonders wichtig ist, diese Kombination wurde ohne den Einsatz von Insulin erreicht. Sie erreichten normale Zuckerwerte, ohne dass sie frühzeitig auf Insulininjektionen zurückgreifen mussten.

Eine andere erwähnte Studie (die GRADE-Studie der NIH) hat gezeigt, dass es nur eine Frage der Zeit ist, bis die meisten Patienten versagen, wenn sie nach Metformin nur ein Medikament zur gleichen Zeit verwenden. Ob Sulfonylharnstoff, DPP-4-Hemmer, GLP-1 RA oder Basalinsulin - in der GRADE-Studie konnten alle Einzelpräparate nach 5 Jahren die Kontrolle nicht aufrechterhalten (obwohl GLP-1 RA und Basalinsulin etwas besser abschnitten als die Pillenoptionen in dieser Studie).

Dr. DeFronzos Botschaft: Warum nicht mit Kombinationen beginnen, von denen wir wissen, dass sie sich gegenseitig ergänzen? Wenn acht Ursachen für Diabetes verantwortlich sind (das Oktett), wird die Verwendung eines Medikaments zur Blockierung einer dieser Ursachen kaum zu einer Verbesserung führen. Er schlägt vor, drei oder vier Medikamente in niedriger/moderater Dosierung einzusetzen, die jeweils auf verschiedene Defekte abzielen, um die Krankheit gleich zu Beginn zu bekämpfen. Auf diese Weise werden die Betazellen entlastet, die Insulinempfindlichkeit verbessert, die Glukosetoxizität verringert und der Patient im Wesentlichen auf eine viel längere Remission oder stabile Periode vorbereitet.

Er wandte dies sogar auf sehr schwere Fälle an. In der von ihm so genannten Katar-Studie wurden Patienten mit einem durchschnittlichen HbA1c-Wert von 10-12 % (von denen einige Gewicht verloren und die klassischen Symptome eines unkontrollierten Diabetes aufwiesen) entweder mit einer intensiven Insulintherapie oder mit nur zwei oralen/injizierbaren Medikamenten (Pioglitazon + Exenatid) behandelt. Die Gruppe mit der Kombinationstherapie erreichte einen A1C-Wert von etwa 6,1 % (fast im nicht-diabetischen Bereich) und konnte diesen Wert jahrelang halten, während die Insulingruppe nur etwa 7,1 % erreichte und mehr Probleme mit Unterzuckerungen hatte. Dies stellt die alte Vorstellung in Frage, dass man Insulin verwenden muss, wenn jemand mit einem zweistelligen A1C-Wert kommt. Wenn man die Insulinresistenz behebt und die Insulinsekretion mit anderen Mitteln ankurbelt, kann sich der Körper erholen und den Rest erledigen.

Welche Kombinationen bevorzugt er also? Dr. DeFronzos ideales Programm für einen neuen Typ-2-Diabetiker (vor allem, wenn der A1C-Wert deutlich erhöht ist) würde Folgendes umfassen:

• Ein GLP-1-Rezeptor-Agonist (für Gewichtsabnahme, Insulinsekretion, Glukagonkontrolle, schutz der Betazellen)
• Pioglitazon (zur Insulinsensibilisierung in Muskel/Leber und zum Erhalt der Beta-zelle durch Verringerung der Lipotoxizität)
• Ein SGLT2-Hemmer (zur Senkung der Glukose über die Nieren,
• Plus Metformin (für ein gutes Maß an Leberleistung - auch wenn es nicht so stark ist wie die anderen, ist es kostengünstig und im Allgemeinen vorteilhaft, es sei denn, es besteht eine Kontraindikation).

Das mag nach einer Menge von Medikamenten klingen, aber bedenken Sie, dass jedes von ihnen vielleicht in halber Dosis oder so eingenommen wird und dass sie jeweils unterschiedliche Probleme angehen. Wichtig ist auch, dass diese Kombination keine Sulfonylharnstoffe oder hochdosiertes Insulin enthält, so dass das Risiko einer Hypoglykämie minimal ist. Außerdem bewirken GLP-1 RA und SGLT2i einen Gewichtsverlust, der die paar Kilos ausgleichen kann, die Pioglitazon möglicherweise hinzufügt. In der Praxis wenden einige Ärzte diesen aggressiven Ansatz jetzt bei geeigneten Patienten an, obwohl die Kosten ein Problem darstellen können (GLP-1 RAs und SGLT2-Hemmer sind Markennamen und teuer). Dr. DeFronzo wies auf die Ironie hin, dass die wirksamste Kombination, die er in seiner Studie verwendet hat (Metformin, Exenatid, Pioglitazon), inzwischen generisch oder relativ billig ist, die Leitlinien diesen Ansatz jedoch noch nicht vollständig übernommen haben. Inzwischen gibt es sogar noch bessere Medikamente, aber die sind teuer - es ist also ein Kompromiss zwischen der Verwendung älterer, billigerer Komponenten, die funktionieren, und neuerer, aber teurerer Komponenten, die vielleicht noch besser funktionieren.

Neue Horizonte: Dual/Triple Agonists and Future Directions

Am Ende wurden einige bahnbrechende Entwicklungen untersucht:

• Duale Agonisten wie Tirzepatid (GLP-1 + GIP): Tirzepatid (Markenname Mounjaro) aktiviert sowohl die GLP-1- als auch die GIP-Rezeptoren. In Studien hat es eine etwas stärkere Senkung des Blutzuckerspiegels und eine deutlich stärkere Gewichtsabnahme gezeigt als ein reiner GLP-1-Agonist. Die Idee war, zusätzlich zu GLP-1 auch GIP (ein weiteres Inkretin) zu nutzen. Dr. DeFronzo erwähnte, dass GIP allein bei Diabetikern nicht wirkt (die Betazellen sind dagegen resistent), aber hohe Dosen zusammen mit GLP-1 könnten synergistische Wirkungen haben, möglicherweise sogar auf die Appetitzentren oder durch Vermeidung der so genannten "GLP-1-Resistenz" Tirzepatid hat bei einigen Patienten zu einer Gewichtsabnahme von 20 % oder mehr geführt, was in etwa dem entspricht, was eine bariatrische Operation bewirken kann, was für ein Medikament erstaunlich ist.

• Triple-Agonisten wie Retatrutid (GLP-1 + GIP + Glucagon): Diese befinden sich in der Erprobung. Es klingt kontraintuitiv, Glucagon bei einem Diabetiker zu stimulieren (da Glucagon den Blutzucker erhöht). Wenn man jedoch alle drei Rezeptoren stimuliert, führt dies unter dem Strich zu einer noch stärkeren Gewichtsabnahme. Und warum? Man geht davon aus, dass die Aktivierung der Glucagonrezeptoren in der Leber den Energieverbrauch erhöht (im Grunde werden mehr Kalorien verbrannt, als wenn man nüchtern wäre), und im Gehirn kann sie auch zur Sättigung beitragen. Dr. DeFronzo erklärte, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von GLP-1 (zur Erhöhung des Insulinspiegels) jede glukoseerhöhende Wirkung von Glucagon durch einen höheren Insulinspiegel ausgeglichen wird. Der Glucagon-Anteil könnte also die Fettverbrennung und den Appetit reduzieren, ohne eine Hyperglykämie zu verursachen. Es ist ein feines Gleichgewicht, und diese Kombinationen werden noch auf Sicherheit und Wirksamkeit untersucht.

• Grenzen des Nutzens: Wie bereits erwähnt, könnte es sein, dass diese neuen Medikamente, auch wenn sie zu einer stärkeren Gewichtsabnahme und einer weiteren Senkung des Blutzuckerspiegels führen, ab einem gewissen Punkt nicht mehr zu einer proportionalen Verringerung von Problemen wie Herzinfarkten führen. Es scheint, dass die meisten gesundheitlichen Vorteile erzielt werden, wenn ~10 % des Körpergewichts verloren gehen und der Blutzuckerspiegel in die Nähe des Normalwerts gebracht wird; bei den zusätzlichen 10 % geht es eher um kosmetische Verbesserungen oder um eine Verbesserung der Lebensqualität (die dennoch wichtig sind!). Für den einzelnen Patienten könnten diese neuen Medikamente jedoch lebensverändernd sein, wenn sie dazu beitragen, ein gesundes Gewicht und einen gesunden Blutzuckerspiegel zu erreichen.

• Beta-Zell-Regeneration oder -Erhaltung: Der Heilige Gral wäre es, Wege zu finden, um neue Beta-Zellen zu bilden oder ihren Rückgang zu verhindern. In dieser Folge wird zwar nicht ausführlich darauf eingegangen, aber die Kombinationstherapie hat zur Folge, dass man zumindest die verbleibende Betazellfunktion erhalten kann, indem man ihre Belastung mindert. Auch eine Gewichtsabnahme (vor allem um etwa 15-20 % des Körpergewichts) kann die Betazellfunktion bei manchen Menschen dramatisch verbessern (wie in Studien gezeigt wurde, in denen eine bariatrische Operation oder eine sehr kalorienarme Diät den Diabetes in Remission brachte). Die Kombination von Lebensstil (Ernährung/Bewegung) mit Medikamenten könnte tatsächlich bei mehr Patienten zu einer Remission führen, wenn sie frühzeitig durchgeführt wird.

• Lebensstil bleibt entscheidend: Obwohl sich ein Großteil der Diskussion um Medikamente drehte, wurde anerkannt, dass Ernährung, Gewichtsabnahme und Bewegung von grundlegender Bedeutung sind. Sport verbessert beispielsweise die Insulinempfindlichkeit der Muskeln, und eine Gewichtsabnahme kann die Fettzellen und sogar das Leberfett schrumpfen lassen, wodurch die zentralen Defekte angegangen werden. Die Herausforderung besteht darin, dass Änderungen des Lebensstils allein nur schwer aufrechtzuerhalten sind und oft nicht ausreichen, um einen bestehenden Diabetes vollständig umzukehren. Aber in Kombination mit den richtigen Medikamenten können Patienten ihre Gesundheit wirklich umkehren.

Zusammenfassung

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Podcast-Episode mit Dr. Ralph DeFronzo wie ein Meisterkurs bei einem der Giganten der Diabetesbehandlung war. Wir haben gelernt, dass Typ-2-Diabetes weit mehr ist als nur "zu viel Zucker" - es ist ein Ganzkörperproblem, bei dem mehrere Organe nicht richtig reagieren oder miteinander kommunizieren. Die gute Nachricht ist, dass wir heute über ein Instrumentarium von Therapien verfügen, die viele dieser Probleme angehen können, insbesondere wenn sie in Kombination eingesetzt werden.

Dr. DeFronzo hat in seiner jahrzehntelangen Forschungsarbeit gelernt, dass ein frühzeitiges und aggressives Vorgehen gegen Diabetes - als würde man einen Deckel auf alle verschiedenen kochenden Töpfe gleichzeitig legen - die Krankheit im Wesentlichen in ihrem Verlauf stoppen und Komplikationen verhindern kann. Er setzt sich leidenschaftlich dafür ein, die medizinische Gemeinschaft von der langsamen, schrittweisen Herangehensweise ("Kommen Sie in 6 Monaten wieder, mal sehen, ob diese eine Pille wirkt") zu einem frühzeitigeren Angriff auf die Krankheit zu bewegen (damit die Patienten nicht jahrelang mit unkontrolliertem Zucker verbringen, der ihren Körper schädigt).

Für einen Freund, der fragte, worum es in dieser Folge ging: Es geht darum, neu zu überdenken, wie wir Typ-2-Diabetes verstehen und behandeln. Anstatt ihn nur als ein Blutzuckerproblem zu betrachten, sehen wir ihn als eine Symphonie (oder vielleicht eine Kakophonie!) verschiedener Organe, die aus dem Takt geraten sind. Und statt einer Lösung mit nur einem Instrument kann die Behandlung ein Orchester von Maßnahmen sein, die harmonisch zusammenwirken - von Ernährung und Bewegung bis hin zu einem sorgfältig ausgewählten Trio von Medikamenten - um das Gleichgewicht wiederherzustellen.

Am Ende des Vortrags war ich voller Hoffnung. Die Botschaft, die ich mit nach Hause nehmen konnte, war, dass Typ-2-Diabetes mit dem heutigen Wissen viel effektiver als in der Vergangenheit behandelt werden kann und viele Komplikationen verhindert werden können. Dr. DeFronzos Erkenntnisse erinnern uns daran, dass das Verständnis des "Warum" hinter hohem Blutzucker (die beteiligten Organe und Hormone) es Ärzten und Patienten ermöglicht, klügere Entscheidungen bei der Therapie zu treffen. Und vielleicht werden wir in naher Zukunft mit noch besseren Medikamenten oder Ansätzen in der Lage sein, Diabetes nicht nur zu kontrollieren, sondern bei vielen Menschen wirklich rückgängig zu machen.